Por que o “kit-Covid” faz sucesso mesmo sem base científica?

Cloroquina é um dos medicamentos mais frequentes em kits distribuídos nas farmácias municipais (crédito: Cap R1 Ronald/Exército)

Pressionadas, prefeituras disponibilizam cloroquina e outros medicamentos cujo uso indiscriminado pode trazer danos à saúde individual e coletiva

Por Felipe Franke e Naira Hofmeister

Uma embalagem plástica contendo cartelas de medicamentos variados e um selo “kit-Covid” está sendo distribuída na rede pública de saúde de Parobé para pessoas com sintomas compatíveis com os do coronavírus. O município é um entre os vários do Rio Grande do Sul que estão aderindo a um movimento pelo tratamento precoce da doença – que tem muitos defensores, apesar de carecer de estudos aprofundados sobre sua eficácia. “Fomos um dos primeiros a utilizar o kit, que é entregue depois da avaliação do médico. Medicamos antes mesmo de encaminhar para o exame de Covid-19. Os médicos daqui do município entendem que é bom”, explica a secretária municipal de Saúde, Ana Elisa de Lima, sem partido e aluna de um curso de Administração Hospitalar.

Embora possa estar bem-intencionada, a administração do kit não segue os melhores parâmetros científicos, o que pode gerar efeitos colaterais graves aos pacientes e prejuízos para a saúde coletiva. “Já se sabe que o coquetel de cloroquina mais azitromicina pode desencadear problemas cardíacos. A azitromicina é um antibiótico que produz resistência bacteriana, o que pode colocar toda a população em risco porque, na próxima infecção, teremos menos alternativas de tratamento. Mesmo a vitamina D em altas doses pode intoxicar uma pessoa”, alerta a pediatra e reitora da Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre (Ufcspa), Lucia Pellanda.

Sociedades médicas como as de infectologia e pneumologia já se manifestaram contra a adoção do tratamento. Mesmo cientes dos alertas, gestores públicos optam pelo kit: “Os trabalhos científicos são inconclusivos e as entidades médicas não recomendam seu uso. Mas entendemos que devemos disponibilizar as medicações para que médicos e pacientes possam utilizar se quiserem”, justifica o secretário municipal de Caxias do Sul, Jorge Olavo Hahn Castro, que na última quarta-feira, 22, adquiriu 3 mil comprimidos de hidroxicloroquina e 10 mil comprimidos de ivermectina para o município.

Afinal, por que chegamos a essa situação? O Matinal Jornalismo mergulhou nos consensos científicos e ouviu especialistas e gestores públicos para explicar o que está em jogo na adoção desses protocolos.

Tudo começou com uma orientação publicada pelo Ministério da Saúde no final de maio sobre o uso do coquetel de cloroquina (ou hidroxicloroquina, uma variante) e azitromicina inclusive para casos com sintomas leves da Covid-19 – e logo nos primeiros dias. Antes, a administração desses medicamentos estava restrita aos hospitais e, portanto, aos doentes graves. Chama a atenção que a própria nota técnica esclarece que “até o momento não existem evidências científicas robustas que possibilitem a indicação de terapia farmacológica específica para a Covid-19”. Mesmo assim, quase 160 municípios do Rio Grande do Sul solicitaram a substância oficialmente ao governo federal.

A orientação do ministério é de quase dois meses atrás, mas a pauta ganhou dimensão recentemente, quando entrou no ar um site enganoso sobre o tratamento precoce. O portal ecoava um movimento de profissionais da saúde que defendem o uso de medicações nas fases iniciais como alternativa para salvar vidas. Nas últimas semanas, o presidente Jair Bolsonaro (sem partido) engrossou o caldo a favor da substância, protagonizando vídeos em que faz propaganda do tratamento, que ele diz ter usado após testar positivo para a doença. 

Além do coquetel cloroquina + azitromicina, há menções a outras substâncias, como ivermectina, oseltamivir, zinco e as vitaminas C e D. Com isso, cada prefeitura tem optado por uma combinação própria de substâncias para integrar o “kit-Covid”, todas elas, drogas desenvolvidas para outras doenças: pode ser um antimalárico, um vermífugo, um antibiótico, um metal ou vitaminas.

“Há uma pressão muito forte de médicos, do Ministério da Saúde e, principalmente de setores políticos pelo tratamento precoce. Como os prefeitos acreditam, ou não querem se indispor, estão aderindo”, alerta Maneco Hassen (PT), presidente da Famurs, a Federação dos Municípios do Rio Grande do Sul. Já uma pesquisa da Associação Paulista de Medicina indicou que há pressão dos próprios pacientes e familiares para que médicos usem remédios como cloroquina e ivermectina.

Em carta divulgada na semana passada, Federasul, Farsul, Fecomércio e Fiergs solicitaram que a Secretaria Estadual da Saúde (SES) disponibilize o tratamento precoce “nos casos onde houver decisão do médico e desejo do paciente em utilizá-lo”. Em nota enviada à redação, a SES alerta: “Não há intervenções farmacológicas com efetividade e segurança comprovada para o uso de rotina e/ou evidências de segurança no uso profilático de quaisquer medicamentos no tratamento da Covid-19”. Consultada sobre a decisão dos municípios gaúchos, a pasta não soube informar o número atualizado de prefeituras utilizando o coquetel.

Outro posicionamento contrário ao “kit-Covid” vem do Conselho Nacional dos Secretários de Saúde, que já havia se manifestado publicamente e afirmado que “não há racionalidade em defender o uso desses produtos dentro de uma política pública de medicamentos, muito menos para uso de forma precoce”. Com a resistência dos estados, comprimidos de hidroxicloroquina doados ao Brasil pelo governo dos Estados Unidos e por um laboratório privado foram parar no Exército, que, por sua vez, já tinha aumentado em 80 vezes a produção do medicamento desde março. 

Evidências por trás do “kit Covid” são frágeis e inconclusivas

Em Parobé, kit está sendo entregue mesmo antes do teste

No dia 2 de julho, o secretário de Ciência e Tecnologia e Insumos Estratégicos do Ministério da Saúde, o médico Hélio Angotti Neto, abriu uma coletiva de imprensa sobre o novo coronavírus dizendo que “o uso da expressão evidência científica” estava sendo politizado – no caso, sugerindo que as críticas ao tratamento precoce vinham de uma oposição mal intencionada. Em seguida, defendeu o protocolo, apontando 17 estudos sobre o uso da cloroquina, “sendo 12 favoráveis, 2 desfavoráveis e 3 inconclusivos”.

O argumento das evidências por trás do “kit-Covid” é repetido pelos seus defensores. Mas perde força quando se olha de perto que estudos são esses. Há diferentes tipos de experimentos científicos com distintos graus de evidência. E aqueles usados por quem recomenda o kit estão nos níveis mais baixos de confiança. “Seria muito importante a sociedade conhecer esse sistema e suas exigências, para poder avaliar”, acredita Pellanda.

O nível mais básico na hierarquia das evidências científicas é o relato de caso. Acontece quando médicos observam algum fenômeno e o relacionam a determinada ação, como fez a secretária de saúde de Parobé: “O que nos chama atenção é que os pacientes tratados com o kit não internaram, e todos os que estão hospitalizados não tinham tomado”, justifica Lima.

De forma geral, relatos deste tipo revelam experiências relevantes, que podem servir como hipóteses a serem testadas em ensaios de maior rigor científico. Porém, estão muito longe de oferecer as evidências necessárias para serem utilizados de forma confiável e padronizada.

Uma das principais razões se deve ao fato de que a Covid-19 é uma doença que melhora espontaneamente na grande maioria dos casos, e apenas um percentual muito pequeno de pacientes necessita ser hospitalizado. Assim, apenas por observação, fica muito difícil saber se o que ajudou o paciente foi mesmo o medicamento ou qualquer outro fator. “É uma tendência humana: embora a melhora fosse esperada, a gente tende a atribuir ao tratamento que usou. Pode ser um chá, um remédio ou uma oração”, observa a reitora da Ufcspa, Lucia Pellanda.

Reitora da Ufcspa, Lucia Pellanda prepara novos médicos para compreenderem evidências (Acervo pessoal)

Mais confiáveis do que os relatos são estudos observacionais ou retrospectivos que analisam o curso clínico de determinado grupo de pacientes, sem no entanto controlar variáveis como as características dos participantes, das intervenções ou dos sintomas. 

É nesse nível que está um famoso trabalho feito com 2.500 pacientes em Michigan e que sugere eficácia da hidroxicloroquina. Contudo, especialistas apontam falhas no trabalho, como a falta de informações sobre a gravidade dos pacientes analisados – dado relevante, já que casos leves têm, naturalmente, chances muito maiores de recuperação. Ou seja, poderiam superar a doença sem ter tomado hidroxicloroquina.

Há ainda uma limitação comum neste tipo de experimento: para se ter certeza de que o que está sendo observado se deve ao tratamento e não a uma eventual “torcida” para um determinado resultado, os examinadores devem ser cegados. Isto é, os médicos não podem saber se o que estão prescrevendo é o tratamento desejado ou um placebo, por exemplo. Isso é fundamental, pois a tendência humana é acreditar que o tratamento pretendido funciona e reflete o desejo genuíno de muitos médicos em encontrar um tratamento eficaz – desejo compartilhado por gestores e sociedade nesse momento de pandemia. 

Sabe aquele ditado? A pressa é inimiga…

Alguns defensores do tratamento precoce admitem a limitação das evidências que têm em mãos, mas argumentam que não é viável esperar pelas comprovações realmente sólidas, que, de fato, demandam estudos mais complexos, exigentes e demorados. “Os municípios pedem a cada paciente que assine uma declaração de que estão cientes de que não há eficácia comprovada do tratamento, e assim acabam se isentando da responsabilidade”, lamenta o presidente da Famurs, Maneco Hassen.

O problema é que os níveis mais básicos da hierarquia de evidências tendem a apresentar experimentos com resultados contraditórios. É isso mesmo: da mesma forma em que há relatos e estudos observacionais usados a favor dos medicamentos incluídos no kit, há inúmeros outros que atestam o contrário, com diferentes graus de confiabilidade.

Para superar essa incerteza é preciso avançar para os níveis mais elevados de evidência, fornecidos por ensaios clínicos randomizados, que conseguem controlar as variáveis de pesquisa. Ainda assim, um único estudo desse tipo geralmente não basta, porque as conclusões ainda podem ser contraditórias. Por isso, somente depois de alguns bons ensaios, feitos com número considerável de participantes, é possível chegar a conclusões um pouco mais seguras, como mostrar com alto grau de confiabilidade se determinado medicamento surtiu (ou não) algum efeito.

O grau máximo da evidência é alcançado com revisões sistemáticas e metanálises dos resultados desses vários ensaios randomizados. São esses os estudos que se aproximam a conclusões consistentes, que, como mostra a história do conhecimento científico, estão sempre sujeitas a revisões. E sabem o que dizem até o momento os estudos mais rigorosos sobre os remédios usados usados no “kit-Covid”? Não têm eficácia.

Estudos sólidos não sustentam eficácia do tratamento precoce

Mesmo sem evidências para tratar a Covid-19, o Exército brasileiro está produzindo milhares de comprimidos de cloroquina (crédito: Cap R1 Ronald/Divulgação)

Isso mesmo. Até agora, nenhum ensaio clínico randomizado reconhecidamente bem executado demonstrou eficácia de qualquer um dos medicamentos do “kit” no enfrentamento da Covid-19. Pelo contrário, há estudos sobre o uso da hidroxicloroquina com ou sem associação a azitromicina, administradas em quadros graves ou no estágio inicial dos sintomas, o que caracterizaria o tratamento precoce, que apontam ineficácia da medicação.

Um exemplo foi publicado no dia 3 de junho no New England Journal of Medicine, que avaliou o uso deste medicamento como forma de prevenção em adultos expostos ao vírus. Agora em julho, o primeiro resultado do Coalizão, grande esforço coletivo brasileiro em busca de terapêuticas na Covid-19, também concluiu que o uso de hidroxicloroquina, associada ou não à azitromicina, não resulta em melhoras nos quadros leves ou moderados da doença.

O uso da ivermectina é ainda mais difícil de defender. Dois colunistas da Folha de S. Paulo realizaram um levantamento e afirmam que, sobre a droga, não foi concluído ainda nenhum estudo clínico randomizado (aqueles que teriam um grau um pouco maior de confiança do que os relatos dos médicos). Seu uso foi sugerido por um estudo in vitro, realizado na Austrália, que apresenta uma proposta teórica de que a ivermectina reduziria a reprodução do vírus em células isoladas em laboratório.

O que nem todo mundo sabe é que estudos in vitro não têm valor de evidência clínica: eles fornecem hipóteses a serem testadas em seres humanos, nada além disso. A maioria deles, inclusive, falham quando transpostos dos laboratórios para indivíduos reais. Pior: os dados do estudo in vitro australiano sugerem que, para serem útil em seres humanos, as doses necessitariam atingir níveis tóxicos, nos quais os riscos suplantariam os benefícios.

“No momento, evidências sobre hidroxicloroquina pendem mais para o lado ruim do que para o lado bom”, resume Pellanda. Da mesma forma, não há base científica a favor da ivermectina para o enfrentamento ao coronavírus. Tanto é que ambas substâncias não constam nos guidelines internacionais, que reúnem o conhecimento mais atualizado sobre determinada doença para orientar a atuação de profissionais de saúde em todo o mundo.

Em julho de 2020, esses guias faziam referência somente a dois medicamentos que tiveram eficácia comprovada contra a Covid-19 – e ainda assim de forma bastante preliminar. Um deles é o remdesivir, um antiviral de difícil acesso e cuja administração mostrou discreta melhora no tempo de internação de pacientes graves. O outro é dexametasona, um anti-inflamatório corticóide de uso rotineiro que se mostrou eficaz em quadros igualmente graves.

Há outros tratamentos citados – alguns deles bastante sofisticados, como o plasma convalescente – mas todos sob investigação inicial e, portanto, inconclusiva. 

Para que serve a autonomia médica?

O epidemiologista Ricardo Kuchenbecker questiona o argumento da autonomia do médico

Frente à falta de comprovação científica robusta na eficácia do kit-Covid – e até a evidências contrárias –, seus defensores agarram-se no argumento da autonomia médica. Foi o que fez a prefeita de Novo Hamburgo, Fátima Daudt (PSDB), quando revelou no Facebook  que estava aderindo ao tratamento precoce. Na publicação, ela mencionou uma fala de um “procurador da República” que “ressaltou que cabe ao médico decidir sobre o tratamento e que prefeitos, governadores e presidente não podem intervir”. Na semana passada, a Associação Médica Brasileira reivindicou a “autonomia do médico” para receitar hidroxicloroquina, fazendo a ressalva sobre estudos inconclusivos. 

É de se esperar que os médicos tenham um interesse genuíno no bem-estar de seus pacientes. Inclusive é admitido na Medicina que, mesmo diante da ausência de evidências, um profissional decida prescrever um medicamento porque acredita que ele possa ser benéfico. Além disso, a mera administração de um remédio, ainda que sem benefício fisiológico, pode ser psicologicamente benéfica – é o chamado efeito placebo. 

Contudo, Ricardo Kuchenbecker, epidemiologista e professor do Hospital de Clínicas de Porto Alegre questiona o argumento: “O que é a autonomia do médico? Ela guarda uma direta relação com o paciente na tomada de decisão. Eu tenho muita dificuldade de achar que o argumento de preservar a autonomia do médico deva ser um ponto relevante nessa discussão. Na verdade, o que a gente deveria pensar, voltando lá em Hipócrates, é: o que precisa ser preservado é o princípio de não fazer dano (primum non nocere, não maleficência), e a partir disso construir as relações médico-paciente.”

“A medicina é uma profissão muito difícil. Estamos permanentemente em contato com a dor, o sofrimento e a morte. Mas se a gente não tem evidência, uma boa possibilidade de benefício e baixo risco, não é recomendável medicar”, complementa Lucia Pellanda, pediatra e reitora da Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre (Ufcspa).

Há efeitos colaterais individuais e coletivos

Falando em danos, os medicamentos citados no kit, desde que administrados poucas vezes e em doses baixas, tendem a não apresentar grandes efeitos colaterais – argumento exaustivamente exaltado na defesa do tratamento precoce. Embora cada um ali tenha efeitos adversos que não devem ser desprezados, a chance de que alguns poucos pacientes tratados com o “kit” os apresentem não é mesmo muito alta.

Mas não é tão simples assim.

Os medicamentos incluídos no “kit-Covid” são administrados rotineiramente no contexto de outras doenças. A hidroxicloroquina é um medicamento tradicionalmente usado em infecções maláricas e algumas doenças autoimunes, como artrite reumatoide e lúpus eritematoso sistêmico. A ivermectina é administrada em diversas parasitoses, como pediculose (piolho) e escabiose (“sarna”). Em todos estes casos, o risco dos efeitos adversos, como arritmias ou diarreias, é compensado pela garantia do benefício oferecido, certeza inexistente no tratamento da Covid-19.

Além das questões individuais dos pacientes, é preciso colocar nessa balança o peso coletivo envolvido na defesa pública de um tratamento sem base científica.

“As pessoas partem de premissas que são do senso comum: como é que um remédio, que é aparentemente isento de efeitos colaterais graves, vai fazer mal? Na verdade, o raciocínio, que científica e medicamente deveríamos fazer é o contrário: não basta a presunção do benefício, é preciso pensar na outra dimensão do raciocínio, que é a certeza da ausência do malefício”, diz Kuchenbecker.

Em larga escala, aqueles riscos de efeitos adversos que podem ficar abaixo do 1% (e que, portanto, podem ser quase desprezíveis para um único paciente) aumentam exponencialmente. Em termos práticos, isso significa que a administração massiva de hidroxicloroquina e ivermectina resultará, por uma simples questão matemática, em pacientes afetados pelos efeitos adversos destes medicamentos.

O problema é ainda maior. Ainda que o “kit-Covid” seja destinado a pacientes de quadro leve, muitas dessas pessoas têm comorbidades ou estão em uso crônico de outras medicações. Nestes casos, e especialmente em pacientes de idade avançada, os riscos de efeitos colaterais são multiplicados.

Alerta para automedicação

É importante considerar ainda as consequências para além dos impactos na saúde individual das pessoas medicadas. Fazer propaganda de tratamentos e promessas de cura pode ter efeitos negativos, como colocar em risco a saúde dos outros.

Um dos efeitos possíveis, e já narrados ao longo da pandemia, é a corrida às farmácias em busca da automedicação. Além dos altíssimos riscos de tomar um remédio sem acompanhamento médico, isso pode também esgotar os estoques de medicamentos e acabar prejudicando os pacientes que realmente precisam deles. “Já está acontecendo, especialmente porque a população encontra-se alarmada, recebendo uma enxurrada de desinformações acerca de uma hipotética eficácia”, admite a secretária adjunta de Saúde de Taquari, Etiene Marques (PT).

Durante o auge do furor pela hidroxicloroquina, familiares e pacientes de doenças autoimunes relataram dificuldade em encontrar o medicamento, por exemplo. Agora, com a badalação da ivermectina, a Anvisa se viu obrigada a aumentar o rigor na venda deste medicamento, passando a exigir retenção da receita nas farmácias.

O que realmente funciona contra a Covid

A você, leitor que chegou até aqui, vale reforçar que esse debate em torno do tratamento para a Covid está longe de ser esgotado. Um dos pontos mais importantes ao evocar evidências científicas é que elas podem mudar. Isso quer dizer que alguns dos tratamentos em questão possam apresentar eficácia depois dos ensaios randomizados, embora, até agora, essa certeza não exista. O que pode ser frustrante quando o que se deseja são soluções eficazes e rápidas, ainda mais no meio de uma pandemia como a que vivemos.

A possibilidade de mudança é, aliás, um dos fatores que causam confusão, na opinião de Kuchenbecker, do Hospital de Clínicas de Porto Alegre. “A gente parte do pressuposto de que a ciência produz verdades, mas isso não é demonstrável. Produzimos as melhores evidências que explicam determinada estratégia terapêutica, profilática. Mas as pessoas buscam verdades absolutas”, reflete.

Por outro lado, a história recente da pesquisa clínica durante a pandemia tem fracassos retumbantes, o que também contribui para o descrédito da ciência diante da população. Basta lembrar que o primeiro estudo defendendo a eficácia da cloroquina acabou retirado do ar devido a falhas metodológicas – colocando em descrédito seu autor, o mesmo que assina uma recente metanálise sobre a droga.

Ao sequestrar o debate, o “kit-Covid” ofusca as conquistas já obtidas. Os países que superaram a pandemia o fizeram investindo na ampliação de leitos hospitalares e de UTI, onde o suporte avançado ajuda muitas pessoas a superar casos graves da doença.

Em um país que carece de diretrizes nacionais de enfrentamento da pandemia como o Brasil, e cuja comunicação pública desmorona, a mobilização por tratamentos curativos tem o risco de desencadear uma onda de desprezo à pandemia, resultando em um ainda mais frágil isolamento físico e descuido de outras medidas, como o uso de máscara e a higiene intensiva – justamente as poucas com eficácia comprovada. Até agora.

Este texto faz parte da edição 14 da revista Parêntese, publicada em 29 de fevereiro de 2020.

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